[바이오] 레고켐바이오 : ADC 시장이 본격적으로 열리고 있다

레고켐바이오 : 동사는 2006년에 설립되어 2013년 코스닥시장에 상장되었으며 의약화학을 기반으로 합성신약을 연구하고 개발하는 사업을 주로 영위하고 있음.

신약개발 후보물질을 적정단계까지 개발한 후 이를 글로벌제약사나 국내외 제약회사에 기술이전하거나, ADC 기술 등의 원천기술 판매를 통해 수익을 창출하는 것이 비니지스 모델임.

기존 항암제 분야 뿐만 아니라 면역항암제나 항생제 등의 영역으로도 확장 연구를 진행.

 

 

 

https://www.youtube.com/watch?v=CZZyIJIDeOI 

 

 

https://www.youtube.com/watch?v=cMqHEGvBRqI 

 

 

 

 

 

 

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★ 레고켐바이오 : ADC 시장이 본격적으로 열리고 있다(하나금융투자)

 

■ 글로벌제약사들의 러브콜을 받고 있는 ADC 기술

9월 13일 길리어드사가 ADC 기술을 보유한 이뮤노메딕스(Immunomedics)를 210억 달러(한화 약 23조 7,400억원)에 인수 한다는 뉴스와 다음날 머크사가 시애틀제네틱스(Seattle Genetics)사와 총 42억 달러(약 5조원) 규모의 공동개발 계약을 체결했다는 뉴스가 연이어 발표되면서 ADC 기술이 본격적으로 상용화될 수 있을 것이라는 기대감이 고조, 레고켐의 주가는 이틀 동안 약 20% 이상 급등하기도 했다. 2011년 최초의 ADC 항체치료제 애드세트리스(Adcetris)가 출시된 이후 2013년 케사일라가 출시되었으나, 정교하지 못했던 초기 ADC 기술의 한계로 인해 심각한 부작용이 발생하는 등, 한 동안 ADC 물질은 쉽게 승인받지 못하였다. 그러나 ADC linker 기술 등의 안정화로 부작용 문제들이 해결되면서 2017년 2개, 2019년 3개, 2020년 2개의 ADC 의약품들이 승인을 획득 하면서 ADC 기술에 대한 시장의 관심은 커지고 있다.

 

■ 업그레이드되고 있는 레고켐바이오의 ADC 기술

레고켐은 1) 항체와 톡신의 결합방식을 특정 site에만 결합할 수 있게 디자인하면서 순도 높게 단일물질만을 생산할 수 있으며, 2) 혈중 안정적인 링커 기술로 안정성을 제고, 부작용을 감소시켰다. 여기에 3) 그 동안 효과적인 톡신의 부재로 인해 암 세포 살상 능력이 저하되거나 정상세포에 작용하여 부작용 이슈가 불거졌던 문제를 해결하기 위해 레고켐은 독자적인 신규 기전의 톡신을 개발하여, 안정성과 암 세포 살상 능력이 모두 우수한 톡신 플랫폼 기술을 확보하였다. 레고켐이 개발한 신규 기전의 톡신은 PBD prodrug으로 혈중이나 정상세포 내에서는 비활성화 상태를 유지함으로써 안전성을 확보하였으나, 반대로 암세포에서만 특이적으로 존재하는 기전에 의해 PBD 톡신에 결합된 화합물이 분리되면서 PBD 톡신이 활성화 상태로 전환, 암세포 사멸 능력을 향상시켰다.

 

■ 시애틀제네틱스의 시총은 322억 달러

ADC 플랫폼 기술을 상용화시킨 대표적인 기업은 시애틀제네틱스사로 2011년 최초로 애드세트리스를 상용화시켰으며, 2019년 패드세브(Padcev)마저 상용화시키며 2개의 상용화된 ADC 의약품을 보유하고 있다. 여기에 타케다, 머크, 아스텔라스 등 다수의 글로벌 제약사들과 공동으로 진행하고 있는 파이프라인만 3개로, 총 16개의 임상을 진행하고 있다. ADC 플랫폼 기술에 대해 임상에서의 효능을 입증하고 상용화시킨 시애틀제네틱스사의 시총은 무려 322억 달러에 이른다. 레고켐이 2015년 중국의 포선제약(Fosun Pharma)에 기술이전한 HER2-ADC 물질이 내년 상반기 임상 1상 중간결과를 발표, 레고켐 ADC 기술의 임상적 유효성이 판별될 수 있을 것으로 보인다. 만약 레고켐의 ADC 기술이 임상에서 효능이 입증이 되고, 향후 상용화에 성공한다면, 레고켐의 글로벌 피어인 시애틀제네틱스의 시가총액 고려했을 때, 플랫폼 기술 보유 기업 중 가장 업사이드가 큰 기업이라 할 수 있다. 전체 증시 조정으로 주가가 하락했을 때 가장 먼저 매수를 고려해야 할 기업은 단연 레고켐이라 할 수 있다.

 

■ ADC 기술의 특성 및 현황

- ADC의 mode of action

Antibody-Drug Conjugate(ADC) 항체-약물 결합체는 항체를 통해 선택적으로 암세포와 결합할 수 있고, 톡신의 항암효과를 암세포에서만 나타냄으로써 항체의 선택성과 합성의약품의 항암 효과를 동시에 활용할 수 있는 이상적인 항암제라 할 수 있다. 1) ADC가 체내에서 투여되면 2) ADC 항체의 타겟이 되는 항원에 특이적으로 붙게된다. 3) 항체와 수용체(항원)가 결합하게 되면 세포 내로 들어가게 되는데(internalized). 4) 세포 내에서 항체는 제거되고 5) 항체와 결합해 있던 톡신 물질이 세포 내로 방출되면서 6) 세포 즉 암세포는 사멸하게 된다.

 

- 최초의 ADC 의약품은 시애틀제네틱스사가 개발한 Adcetris, 현재까지 총 9개의 ADC 의약품이 승인 획득

1997년 이후 총 406개의 ADC 파이프라인이 개발된 이후 2011년 시애틀제네틱스사가 개발한 호지킨림프종 치료제인 애드세트리스(Adcetris)가 최초의 ADC 의약품으로 시판허가를 획득하였다. 2013년 이뮤노젠(ImmunoGen)사가 개발한 캐사일라(Kadcyla)가 연이어 받았으나, 불안정한 링커로 인해 심각한 부작용 발생, 그리고 항체에 랜덤하게 결합한 톡신으로 인한 불순물 생성 등으로 기대했던 효능이 발생하지 않아 ADC 의약품들의 시장 출시가 한동안 지연되었다. 그러나 site-specific한 톡신-항체 결합 기술이 보편화되고 링커의 안전성까지 획득하면서 2017년 이후 총 7개의 ADC 의약품이 현재 승인받았다.

 

- 현재 ADC 의약품 시장규모는 26억 달러 수준, 2026년에는 171억 달러 규모로 성장

2011년 시애틀제네틱스사가 개발한 최초의 ADC 의약품인 애드세트리스는 2019년 기준 11억 달러의 매출을 올리는 블록버스터가 되었고, 케사일라는 2019년 14억 달러가 넘는 매출액을 기록, ADC 의약품 중 가장 많이 판매되고 있다. 케사일라는 2026년 현재보다 약 2배 규모인 22억 달러의 매출을 달성할 것으로 예상되고 있다. 현재 출시된 9개의 ADC 의약품이 형성하고 있는 시장 규모는 26억 달러 수준으로 애드세트리스와 케사일라의 매출이 대부분이지만, 최근 시판허가를 받은 7개 제품이 본격적으로 매출이 발생하고 현재 임상 2,3상이 진행되고 있는 파이프라인이 출시되어 본격적으로 시판된다면 2026년 약 171억 달러의 큰 시장을 형성할 수 있을 것으로 예상된다. 이 중에서 다이치산쿄사가 개발한 양성전이 유방암 치료제인 엔허르투(Enhertu)의 경우 2026년 46억 달러 규모의 대형 블록버스터가 될 수 있을 것으로 전망된다. 아스트라제네카는 2018년 3월 69억 달러 규모의 엔허르투의 공동개발 및 상업화 권리를 획득하였다.

 

 

 

 

■ 레고켐바이오의 차세대 ADC 플랫폼 기술

1) 레고켐바이오의 Linker platform

- 혈중 안정성이 확보된 링커의 개발, 균일한 ADR 단일물질의 ADC 개발 가능

레고켐은 혈중 안정성이 확보된 링커를 개발 독성물질을 암세포까지 안전하게 전달해 줌으로써 1세대 ADC 기술의 한계를 극복한 것으로 평가받는다. 더불어 랜덤(random)하게 항체와 독성물질이 결합했었던 1세대 기술과는 달리 링커가 부착될 수 있는 부위(CAAX Body)를 항체에 삽입시킴으로써 특정 부위에만 독성물질이 결합할 수 있게 drug antibody ratio(DAR)를 확정, 단일물질의 ADC를 제조할 수 있다. 최근에는 CAAX Body가 없이도 링커를 결합시킬 수 있게 기술을 발전시킴으로써, CAAX body 삽입으로 인해 자신들의 항체 변형을 꺼려온 기존 항체의약품을 보유한 회사들과 보다 수월하게 공동개발이 가능해졌다.

 

2) 레고켐바이오의 Toxin platform

- PBD 톡신은 매우 강력한 독성 보유, PBD 톡신을 적용한 ADC 의약품은 아직 시판 전

ADC 의약품에서 링커에 연결된 톡신은 일반적으로 특허가 만료된 강한 독성물질이 사용된다. ADC 의약품의 성분명에서 항체 뒤에 붙은 emtansine, vedotin, mafodotin 등의 물질들이 바로 톡신 이름이다. 레고켐은PBD(Pyrrolobenzodiazepine)이라는 톡신을 ADC 기술에 적용시켰다. PBD는 DNA에 끼어들어감으로써 DNA가 복제되거나 mRNA로 transcription되는 것을 방해함으로써 세포를 사멸시키는 기전을 보유한다. 매우 독성이 강하므로 picomolar 수준에서 작용하는 것으로 알려져 있다. 또한 PBD는 delayed toxicity 때문에 임상에서 제한적 유용성을 보여 ADC에 적용하기에는 여러 문제점이 존재한다. 아직 PBD를 ADC 톡신으로 사용했던 물질들 중 시판허가를 획득한 제품은 전무한 상황이다.

 

 

- 레고켐바이오의 톡신 플랫폼 기술 PBD Prodrug, 정상세포에서는 비활성화 암세포에서만 활성화되는 기전

레고켐은 PBD 톡신의 문제점을 해결하기 위해 톡신 기능 중요부위에 화합물을 합성하여 톡신을 비활성화 상태로 유지하는 새로운 기전의 톡신을 개발하였다. 혈중 및 정상세포에서는 화합물이 PBD 톡신에 붙어 있어서 비활성화 상태를 유지하고, 암세포 내에서는 이 화합물이 PBD 톡신에서 떨어져 나감으로써 활성화 상태로 전환, 암세포를 사멸하게 하는 원리이다. 암세포에서만 특이적으로 존재하는 기전에 의해 걸합된 화합물이 분리되게 함으로써 비활성화된 PBD를 활성화 상태로 전환시키게 된다.

 

 

■ 레고켐바이오의 합성의약품 플랫폼 기술, Legochemistry

- 레고켐은 Medicinal Chemistry에 강점이 있는 회사

레고켐이 ADC의 링커기술이 뛰어날 수 있었던 이유는 바로 Medicinal Chemistry, 즉 화학합성 기술력이 뒷받침되었기 때문이다. 원래 레고켐은 화학 합성의약품으로 시작된 회사로 합성의약품에 대한 플랫폼 기술을 보유하고 있으며, 레고켐은 이를 LegoChemistry라고 명명하고 있다. LegoChemistry는 약물 유사성을 가진 구조(scaffold)를 활용한 신약발굴 플랫폼 기술로 레고켐은 현재 약 20여 종의 고유 scaffold를 확보하고 있다. 이를 적용하게 되면 기존 5년 이상 걸린 후보물질 발굴기간을 3년 이내로 단축시킬 수 있으며, 레고켐은 항생제와 항응혈제 개발에 적용 현재 5개 정도의 후보물질을 개발하였다. 작년에 브릿지바이오로 기술이전한 LCB17-0877(브릿지바이오의 코드명, BBT-877)이 베링거잉겔하임으로 11억 유로(한화 약 1조 4,600억원) 규모로 기술이전 계약을 체결함으로써 레고켐의 기술력이 인정받은 바 있다.

 

 

 

■ ADC 글로벌 피어 기업 시애틀제네틱스

- ADC 기술을 보유한 시애틀제네틱스의 시총은 316억 달러

가장 활발하게 ADC 기술을 개발하고 있는 기업 중 하나인 시애틀제네틱스는 2011년 호지킨림프종 치료제인 애드세트리스(Adcetris)를 최초로 상용화에 성공하였다. 2019년 패드세브(Padcev)마저 상용화시키며 2개의 상용화된 ADC 의약품을 보유하고 있따. 여기에 타케다, 머크, 아스텔라스 등 다수의 글로벌 제약사들과 공동으로 진행하고 있는 파이프라인만 3개로, 총 16개의 임상을 진행하고 있다. ADC 플랫폼 기술에 대해 임상에서의 효능을 입증하고 상용화시킨 시애틀제네틱스사의 시총은 무려 322억 달러에 이른다.